در سال های 1341 و 1342 که روحانیون ایران با پیشگامی آیت الله خمینی به مخالفت با اقدامات حکومت پهلوی برخاستند، منویات کلی آنان ازسوی حوزه ی علمیه ی نجف مورد حمایت و پشتیبانی قرار گرفت. در این میان، مواضع حمایتگرانه و همدلانه ی آیت الله خویی بیش از سایر علمای این حوزه بود و موجب دلگرمی روحانیان داخل ایران می شد. در این مقاله، مواضع ایشان دربرابر مسائلی چون مصوبه ی دولت اسدالله علم، رفراندم شاه، دستگیری و بدرفتاری با روحانیون، حمله به مدرسه ی فیضیه، دستگیری آیت الله خمینی و فعالان قیام پانزده خرداد، انتخابات مجلس شورای ملی و سایر حوادث و رخدادهای منتهی به تغییر دولت اسدالله علم در اسفند 1342 را مورد بررسی قرار دادیم. از این بررسی ها نتیجه گرفتیم که مواضع آیت الله خویی درمقایسه با مواضع سایر علما و مراجع تقلید (به جز امام خمینی) از لحن تندتر و شدیدتری برخوردار بوده است. فتوای ایشان در تحریم همکاری با دولت پهلوی از مهم ترین و کم نظیرترین فتواهای مراجع تقلید شیعه علیه حکومت در دوران پهلوی به شمار می رود.
